В XVI в. на территории Туркменистана развернулась ожесточенная борьба между шахами Ирана и ханами Бухары. Воспользовавшись этой борьбой, ослабившей обе стороны, узбекские ханы Хорезма подчинили себе большую часть туркменских земель, включая Ахал, Мерв, Большие Балханы и Мангышлак. Многие из узбекских ханов опирались не только на узбекскую, но и на туркменскую феодально-племенную знать. Несмотря на это, установление власти хорезмских ханов встретило отчаянное сопротивление туркменских племен. В 20-х годах XVI в. произошло массовое восстание туркмен салырской группировки. Восстание было жестоко подавлено, туркмен обложили огромной контрибуцией, превратившейся потом в постоянный налог.

Туркмены, поселившиеся по берегам Гургена и Атрека, попали под гнет иранских шахов и их наместников. В 1550 г. здесь произошло крупное восстание туркмен под предводительством Аба-сердара. Туркмены, получившие помощь от Али-султана, хана Хорезма, разбили несколько иранских армий, но позднее в результате предательской, капитулянтской политики туркменской знати в этом районе была восстановлена власть Ирана.

К началу XVII в. вся прикопетдагская полоса и Мерв были покорены иранскими пщхами; среднее течение Аму-Дарьи удержала Бухара. Весь северный Туркменистан — от Больших Балхан до Мангышлака остался под властью хорезмских ханов. Здесь развернулась ожесточенная борьба между туркменской и узбекской феодально-племенной знатью. В 20-х годах XVII в. туркменской знати удалось посадить на хорезмский престол своего ставленника Исфендиар-хана (1623—1643 гг.), но в дальнейшем верх взяла узбекская знать; ее победы сопровождались грабительскими набегами на туркменские кочевья, что усилило переселение туркмен на юг. В середине XVII в. на побережье среднего течения Аму-Дарьи осели эрсари, на юг переселились сарыки и частично теке и йомуты. В XVII в. продолжались войны между иранскими шахами, бухарскими и хивинскими ханами за обладание оазисами южного Туркменистана; кроме того, территория Туркменистана подвергалась опустошительным набегам калмыков.

Начиная с 20-х годов XVIII в. туркменские земли стали объектом нападений со стороны Надира, крупного хорасанского феодала, с 1736 г. ставшего шахом Ирана. Спасаясь от грабежа и истребления, часть туркмен (йомутов, теке, эрсари и сарыков) на время вернулась в Хорезм, а после 1740 г., когда Надир-шах завоевали Хивинское ханство, туркмены ушли на Мангышлак и Большие Балханы. Большая часть туркменских племен вынуждена была формально подчиниться завоевателю, но фактически восстания туркмен против кровавой власти Надир-шаха не прекращались ни на один год, вплоть до его гибели в 1747 г. и распада его империи.